左为、钟南山、李时悦、戴晓天团队发表首个肺前体细胞移植半岛全站治疗慢阻肺临床数据

　　半岛全站慢性阻塞性肺病（COPD）是一种严重的呼吸系统疾病，涉及肺组织的进行性损伤，受影响的肺组织无法通过现有的治疗方法得到修复，只能通过扩张气道以改善气流的药物（支气管扩张剂）来缓解症状。在全球范围内，COPD的患病人数数以亿计，每年导致约300万人死亡。

　　为了寻找新的COPD治疗方法，研究人员一直在探索干细胞（Stem Cell）和祖细胞（Progenitor Cell，也叫前体细胞）的治疗潜力。干细胞能够分化成身体中的任何细胞，而祖细胞是干细胞的后代，只能分化成属于同一组织或器官的细胞，通常被身体用来修复和替换受损的组织。然而，到目前为止，基于干细胞/祖细胞治疗COPD的结果一直存在争议，特别是对于干细胞而言。

　　该论文报道了全球首个P63阳性肺前体细胞（P63+ LPC）移植治疗慢性阻塞性肺病（COPD）的1期临床安全性及疗效研究结果，证实了该疗法的安全性，且具有提升肺换气功能的潜力，17名患者在接受治疗24周后呼吸更顺畅，步行更远，生活质量也得到了改善。这为COPD的治疗提供了一种全新策略，有望为全球数以亿计的包括COPD在内的重大呼吸系统疾病患者带来组织再生修复的治疗新思路。

　　早在2014年，左为等人就在 Nature 期刊发表论文，在小鼠肺部发现了对于肺组织再生至关重要的p63+/Krt5+成体干细胞半岛全站半岛全站。

　　此后，作为同济大学医学院教授、吉美瑞生首席科学家的左为和他的团队一直在研究P63阳性肺前体细胞（P63+ LPC）是否能够再生COPD患者已损失的肺组织，P63+ LPC以其再生气道组织的能力而闻名。

　　左为团队此前开发了人P63+ LPC的分离扩增专利技术——R-Clone，发明了LPC的肺内移植方法，并进一步在啮齿动物和非人灵长类模型中对细胞移植方法和效果进行了充分的验证。

　　在2016年，左为团队与戴晓天团队合作，首次成功分离并扩增了2例支气管扩张症患者的自体P63+ LPC，并将其用于自体肺内移植治疗。治疗半年后观察到了良好的安全性和对肺功能的显著提升作用，该研究于2018年1月发表于 Protein & Cell 期刊。这些研究为后续更大规模和更高水平的临床研究奠定了基础。

　　在这项发表于 Science Translational Medicine 期刊的最新研究中，左为教授联合钟南山院士、李时悦教授和戴晓天教授，开展了这项研究者发起、开放标签、对照临床研究，以评价自体P63+ LPC移植治疗慢性阻塞性肺病（COPD）的安全性及治疗效果。

　　研究团队招募了28名II至IV期慢性阻塞性肺病（COPD）且弥散功能指标（DLCO）小于80%的患者，他们中的绝大多数患有严重或极度严重COPD，这些患者一旦疾病进展，很快就会死亡。

　　在研究结束时，有20名患者可以进行评估（17名为细胞治疗组，3名为接受标准治疗的对照组），研究团队从这些患者的肺部提取了P63+ LPC，并使用R-Clone技术将这些细胞大量扩增，然后通过支气管镜将这些细胞移植回患者的肺中（移植剂量为0.7×106至5.2×106个细胞/千克体重），以修复受损的肺组织。并在治疗24周内评估患者对治疗的耐受性和有效性。

　　在安全性方面，细胞治疗组整体表现良好，在治疗过程中未发生3-5级不良事件及严重不良事件，大多数不良事件为支气管镜操作相关的一过性不良事件，细胞剂量和不良事件发生频率及严重程度之间无相关性。

　　在治疗效果方面，研究团队使用肺一氧化碳弥散量（DLCO）占预计值的百分比作为主要的疗效评价指标半岛全站，用于评估患者在治疗前后的肺换气功能变化情况，结果显示，在24周时，细胞治疗组的DLCO指标改善明显，较基线%，而对照组则出现明显下降，较基线%。

　　此外，细胞治疗组的运动能力（6分钟步行距离）和生活质量（SGRQ问卷）改善趋势也优于对照组，66.7%细胞治疗组患者的6分钟步行距离增加了30米以上（从410米增加到了447米），而对照组无人达到此标准。

　　值得一提的是，其中两名患有轻度肺气肿的COPD患者，CT影像显示他们在细胞治疗后肺气肿区域有所减少，这表明治疗修复了他们的肺部损伤。

　　研究团队还对细胞治疗组有响应和无响应的患者的前体细胞进行了转录组学分析，结果显示，治疗响应的患者的LPC细胞比未响应者的细胞表达更高水平的P63，以及更低水平的炎症相关因子。这表明了P63的高表达与治疗效果相关，提示了未来对患者自体细胞进一步筛选及改造后，有望进一步提高治疗效果。

　　该研究是全球首个正式发表的基于肺脏再生机理的细胞治疗临床试验，表明了患者自体P63+肺前体细胞（P63+ LPC）扩增后移植是安全的，具有提升肺换气功能的潜力。这为COPD的治疗提供了一种全新策略，有望为全球数亿COPD患者带来更有效的治疗选择。

　　据悉，研究人员正在计划进行2期临床试验，以评估该P63+ LPC移植在更大范围患者中的疗效。该临床试验已获得中国国家药品监督管理局（NMPA）的批准。

　　2023年9月，左为教授在欧洲呼吸学会国际大会（ERS）上报告了这项临床研究数据，他在会上表示，基于干细胞和前体细胞细胞的再生医学可能是治愈COPD的最大希望，即使不是唯一的希望。P63+ LPC移植不仅改善了COPD患者的肺功能，还缓解了他们的症状（包括呼吸急促、运动能力丧失和持续咳嗽）。这意味着患者可以在治疗后过上更好的生活，通常预期寿命也更长。随着更多的医生和患者参与这项临床试验，我们可能会更快地开发出治疗方法，以便更快地造福患者。此外，类似的治疗策略也在患有致命性肺纤维化疾病（包括特发性肺纤维化）的患者中进行测试。我们将在患有更多肺部疾病的更大群体中测试该疗法的效果。我们希望在2-3年内开发出用于临床的治疗方法。

　　同济大学医学院/附属东方医院左为教授、广州医科大学附属第一医院钟南山院士、李时悦教授和陆军军医大学西南医院戴晓天教授为该论文的共同通讯作者。同济大学医学院助理研究员王宇嘉博士、南京医科大学附属淮安市第一人民医院孟自力教授/主任医师、广州医科大学附属第一医院刘明副主任医师、吉美瑞生上海超级器官研发中心周悦青博士和广州医科大学附属第一医院陈迪非博士为该论文的共同第一作者，另一资深作者吉美瑞生张婷博士亦为研究做出了重要贡献。

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