半岛全站脂肪干细胞与再生医学

　　半岛全站作为最丰富的成人干细胞，脂肪干细胞(adipose-derived stem cells，ADSC)分泌多种生长因子和细胞因子，促进组织再生，执行免疫调节；ADSC可被诱导分化为多种胚层的组织细胞，在再生医学领域有着广泛的应用潜力并应用于286项临床试验中，三种相关药物已经上市。但是，合适细胞来源的选择，质量、生产标准的制定和作用机理的明确等等都是ADSC作为一类新的临床治疗手段所面临的挑战，其产业化还需要大量的研究投入。本文简要介绍了人体脂肪组织的种类和功能特点以及从中获得ADSCs的表面标志物特征。

　　脂肪组织是机体内主要结缔组织之一，由脂肪细胞、脂肪前体细胞以及一些非脂肪细胞组成，如成纤维细胞、血管内皮细胞、神经元、巨噬细胞等。虽然“中胚层起源”是目前流行观点，但体内不同部位脂肪出现的时间差异以及分子水平上特点提示，不同部位的脂肪可能起源不同。脂肪组织呈疏松状分布于皮下、内脏周围、肌肉间隙、骨髓及组织，主要功能是将能量以脂类形式长期储存于脂肪细胞中，特别是将体内过多的葡萄糖转化为甘油三酯以便在氧化条件下释放能量，也兼具隔热、缓冲半岛全站、支持及填充的作用，同时它还是重要的内分泌器官，分泌瘦蛋白leptin、雌激素、抵抗素resistin及细胞因子如TNFα等约500多种因子，统称为“脂肪因子”。

　　人体脂肪组织主要分为两种：白色脂肪（white adipose tissue, WAT）和褐色脂肪（brown adipose tissue, BAT），WAT包含一个充满整个细胞的脂质液滴，细胞核位于细胞的边缘；BAT包含多个大小不一的脂质液滴，细胞核位于中间位置。除形态差异外，颜色的不同是因为BAT含有大量的线粒体。WAT以甘油三酯和胆固醇酯的形式储存能量，其主要功能是长期储能和绝缘，防止低热量摄入期间机体发生能量不足而疲劳；BAT通过线）使线粒体氧化和磷酸化解偶联，以产生热量来代替化学能的形式消耗能量，在低温和休眠期间控制体内温度平衡。脂肪组织和分布其间的交感神经一起，协同调节机体的温度稳定。低温、运动、交感神经活动以及微环境的信号分子都会刺激WAT向BAT的转化。根据形态，人体脂肪组织至少还包括另外三种脂肪：骨髓脂肪、乳腺脂肪和机械性脂肪。

　　ADSC是一类从脂肪组织中分离得到的具有多向分化潜能的多能干细胞，属间充质干细胞（mesenchymal stem cells, MSC）。2001年，美国加利福尼亚大学的Patricia Zuk和Min Zhu 首次从人脂肪组织中分离得到ADSC。蛋白质组学分析，ADSC类似于成纤维细胞和MSC。尽管目前已成功地从不同组织分离得到MSC，包括骨髓、骨膜、滑膜、骨骼肌、皮肤、外周血及脐带等，但来源、获取途径以及获取数量是这些MSC临床应用的限制性因素，在所有成人MSC中，ADSC是储量最丰富、最易获取的间充质干细胞，从300ml的皮下脂肪组织里可以得到大约2~3×108的ADSC，是同等体积骨髓来源的间充质干细胞的100~1000倍，避免了因体外大量扩增造成基因变异的风险。同时，相对于其他MSC，ADSC具有更强的扩增能力。这些特点使ADSC成为临床应用方面极具吸引力的干细胞来源。相对于BAT，WAT中含有更多的干细胞，而且这些干细胞具有更强的分化能力，所以通常应用上所指的ADSC是指WAT来源的ADSC半岛全站。

　　脂肪组织通过胶原酶I消化离心，去除上层悬浮的成熟脂肪细胞和底层少量血细胞后，得到的混合细胞为血管基质组分（stromal vascular fraction，SVF）细胞，其中包含前体脂肪细胞、内皮细胞、周细胞、成纤维细胞、ADSC、造血干细胞、红细胞、淋巴细胞T、B细胞、巨噬细胞、肥大细胞等，SVF培养后得到的贴壁细胞为ADSC，大约占SVF的3%。

　　来源于不同解剖位置的ADSC存在明显的“来源依赖性”，包括增殖、分化、免疫表型以及基因表达和对体外培养条件的敏感性等，这是他们不同的起源造成的。目前还很难得到统一的ADSC表面标志物，这也提示ADSC包含多种亚群细胞半岛全站。

　　体外实验证明，ADSC可分化为中胚层或跨中胚层谱系细胞，甚至天然状况下来源于外胚层的细胞，如脂肪细胞、软骨细胞、肌细胞、成骨细胞、神经细胞、神经胶质细胞及胰岛细胞等，还可分泌多种促血管生成因子和抗凋亡因子，具有抗炎症、抗氧化的功能。此外，还可应用于损伤组织的重建，提示ADSC在再生医学领域有着广泛的应用前景。

　　针对所有造成机体细胞、组织、器官正常功能发生改变的疾病损伤，进行干预、治疗，促进机体自我修复与再生，或构建新的细胞、组织与器官以维持、修复或改善被损伤的功能，是再生医学的范畴。这些疾病损伤包括中风、糖尿病、肝病、角膜病变、关节损伤、心脏病、骨关节炎等。动物实验和临床试验结果均显示，ADSC对于这类难治性疾病损伤大都表现出明显的疗效，在医美领域，ADSC同样具有显著功效。

　　根据临床试验网站统计，截至2020年11月30日，共有286个临床研究与ADSC有关。其中疾病类型包括骨/关节42项、神经32项、瘘31项、医美24项、溃疡18项、心脏16项、血管/血液13项、肺12项、自身免疫11、生殖9项、肾脏7项、糖尿病6项、眼6项、失禁6项、皮肤5项、口腔5项、肝脏4项、肌萎缩4项、泌尿4项、炎症3项、肿瘤3项、脂代谢3项、其他15项。这些临床试验的ADSC有来自自体也有来自异体，一些实验采用ADSC和生物材料联合使用。

　　目前，已有三种干细胞药物在国外被批准上市，分别是2012年在韩国上市的Cuepistem和2018年在欧盟上市的Alofisel，针对克罗恩病和肛瘘，前者细胞来自自体，后者来自异体；AstroStem于2018年在日本上市，适应证是阿尔兹海默症。

　　虽然体外可以诱导ADSC分化成多种类型细胞，但在体内ADSC是否能发生同样的变化，目前难以用实验验证。越来越多的证据表明，ADSC促进器官、组织的细胞再生的功能是通过分泌多种细胞因子和生长因子来刺激恢复组织原有的正常功能和/或减少组织损伤实现的（表1），这些因子对于中枢神经系统、免疫系统、心脏、肌肉甚至细胞的基本活性都有正向调节作用。

　　作为新兴治疗手段的干细胞临床应用，不论机理还是制备过程都远比传统的单一成分药物复杂，质量标准、生产标准的建立是所有干细胞治疗都面临的挑战。体外诱导前使用还是先诱导分化成特异性功能细胞再使用；细胞体内应用选择的给药途径、剂量，如何确保没有致瘤性；干细胞如何影响接受者的其他疾病等，这些都是干细胞临床应用的共同问题。

　　对于ADSC半岛全站，选择纯化后的ADSC，还是使用混有其他多种细胞的SVF。由于ADSC免疫原性低，能否开发通用型临床级细胞制剂。由于疾病、年龄都会影响ADSC的多种活性，包括增殖和分化特性，如何选择“合适”的干细胞来源。由于外界条件（如温度变化）影响WAT和BAT之间的相互转化，这种“敏感性”是否带来临床效果的差异，这些都需要今后的科学研究才能提供线索，给出答案。大量临床试验结果的有效性表明，ADSC在再生医学中有着广阔的应用前景，随着研究的深入，这类天然资源一定会被人类利用好，成为改善健康生活的有益工具半岛全站。

　　1998年底在美国西南医学中心（UT Southwestern Medical Center at Dallas）从事博士后研究工作，研究领域涉及细胞信号传导和细胞有丝分裂调控以及 HIV 等领域。曾任美国贝勒医学中心（Baylor Health Center）高级研究员、美国西南医学中心高级科学家、苏州奥凯生物技术有限公司常务副总经理。

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